Ông gia nhập Đảng Cộng sản Việt Nam vào ngày 4/7/1988.

Từ ngày 20/7/2015 ông được giao kiêm thực hiện nhiệm vụ Chủ tịch Hội đồng Thành viên Tập đoàn Dầu khí Việt Nam, khi người tiền nhiệm của ông Khánh là ông Nguyễn Xuân Sơn bị cho thôi chức và bị bắt sau đó do liên quan tới những sai phạm tại Ngân hàng TMCP Đại Dương (OceanBank).

Từ 19/7/2015: tạm thời kiêm thực hiện nhiệm vụ Chủ tịch Hội đồng thành viên PVN, thay thế ông Nguyễn Xuân Sơn.

Ngày 12 tháng 1 năm 2016, ông được Thủ tướng Chính phủ Nguyễn Tấn Dũng ký Quyết định cho chính thức giữ chức vụ Chủ tịch Hội đồng Thành viên Tập đoàn Dầu khí Việt Nam.[5]

Ngày 9 tháng 3 năm 2017, Thủ tướng Chính phủ Nguyễn Xuân Phúc ký quyết định để ông Khánh thôi giữ chức vụ Chủ tịch Hội đồng thành viên Tập đoàn Dầu khí Việt Nam để về nhận nhiệm vụ tại Bộ Công Thương sau này được biết là do những khuyết điểm trong thời gian lãnh đạo PVN.[6][7]

Từ 28/8/2017: Ông Phụ trách Văn phòng Ban chỉ đạo Nhà nước các dự án về điện (Bộ Công Thương).

Đại biểu Quốc hội Việt Nam khóa 14 tỉnh Quảng Nam

Khi ứng cử đại biểu Quốc hội Việt Nam lần đầu, khóa 14 nhiệm kì 2016-2021 vào tháng 5 năm 2016 ông đang là Ủy viên Ban Thường vụ Đảng ủy Khối doanh nghiệp Trung ương; Bí thư Đảng ủy, Chủ tịch Hội đồng thành viên Tập đoàn Dầu khí Quốc gia Việt Nam.

Ông đã trúng cử đại biểu Quốc hội năm 2016 ở đơn vị bầu cử số 3, tỉnh Quảng Nam gồm có thành phố Tam Kỳ và các huyện: Núi Thành, Tiên Phước, Nam Trà My, Bắc Trà My, Phú Ninh, được 235.481 phiếu, đạt tỷ lệ 66,32% số phiếu hợp lệ.

Mất quyền đại biểu Quốc hội

Ngày 14 tháng 5 năm 2018, sau khi hội đồng xét xử phúc thẩm Tòa án nhân dân cấp cao tại Hà Nội tuyên án 7 năm tù đối với Nguyễn Quốc Khánh, Nguyễn Quốc Khánh bị mất quyền đại biểu Quốc hội Việt Nam khóa 14.[8][9].[8]